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Production scientifique
Doctorat de

Doctorat
Equipe : Bioinformatique

Conception, modélisation et simulation in silico d’un nanosystème biologique artificiel pour le diagnostic médical

Début le 01/10/2013
Direction : AMAR, Patrick

Ecole doctorale : ED STIC 580
Etablissement d'inscription : Université Paris-Sud

Lieu de déroulement : LRI BIOINFO

Soutenue le 29/09/2016 devant le jury composé de :
Co-directeurs de thèse
-M. Patrick Amar Maître de Conférences HDR, Université Paris Sud
-M. Franck Molina DR CNRS, CNRS Sys2Diag, Montpellier

Rapporteurs
-M. Gilles Bernot Professeur, Université Nice Sophia Antipolis
-M. Jean-Pierre Mazat Professeur, Université de Bordeaux

Examinateurs
-M. Philippe Dague Professeur, Université Paris Sud
-M. Victor Norris Professeur, Université de Rouen

Activités de recherche :

Résumé :
Le diagnostic médical, se fait traditionnellement, par l'examen des symptomes
cliniques, puis en cherchant sur des prélèvements (sang, urine, biopsies, etc.) la présence (ou
l'absence) simultanée des bio-marqueurs des diverses pathologies envisagées par le médecin.
La recherche des bio-marqueurs se fait a l'aide d'équipements importants, dans un laboratoire
d'analyse; les résultats étant communiqués au médecin, qui va les interpréter en appliquant un
algorithme de diagnostic médical.
Nous avons voulu regrouper dans un seul dispositif, pour une pathologie donnée, la détection
des bio-marqueurs et une implémentation de l'algorithme de diagnostic approprié. La présence
ou l'absence d'un bio-marqueur peut être représentée par une variable booléenne, et l'algorithme
de diagnostic par une fonction booléenne complexe dont la valeur indiquera la présence de la
pathologie ciblée.
Notre dispositif de diagnostic sera un nano-calculateur biochimique articiel dans lequel
les informations logiques seront représentées par des métabolites et les calculs eectués par
un réseau enzymatique synthétique. Pour réaliser ce calculateur, il a été nécessaire d'établir
un fondement théorique des réseaux logiques enzymatiques. Nous avons ensuite utilisé cette
théorie pour dénir ce qu'est un circuit logique enzymatique et comment il calcule correctement
la fonction booléenne associée.
Pour des raisons de modularité et de réutilisabilité, nous avons décidé de concevoir des
bibliothèques de portes logiques enzymatiques implémentant les opérateurs booléens de base,
puis d'assembler ces briques de base pour obtenir le réseau enzymatique complet. J'ai donc conçu
et développé deux outils logiciels, NetGate et NetBuild, qui vont réaliser automatiquement ces
opérations.
NetGate, qui va créer des bibliothèques contenant des centaines de portes logiques enzymatiques
obtenues à partir de réseaux métaboliques d'organismes existants. Auparavant, il était
nécessaire d'analyser manuellement ces réseaux métaboliques pour extraire chaque porte.
NetBuild, qui va utiliser une bibliothèque de portes (par exemple créée par NetGate) et
les assembler pour construire des circuits qui calculent une fonction booléenne donnée. Ces
circuits utilisent comme entrées des métabolites spéciques (par exemple les bio-marqueurs
d'une pathologie) et produisent en sortie une espèce moléculaire facilement détectable (par
colorimétrie par exemple).