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Production scientifique
Doctorat de

Doctorat
Equipe : Bioinformatique

Méthodes qualitatives pour la construction et l'analyse de réseaux moléculaires SBGN

Début le 05/09/2013
Direction : FROIDEVAUX, Christine

Financement : contrat doctoral du Ministère
Etablissement d'inscription : Université Paris-Sud
Lieu de déroulement : LRI BioInfo

Soutenue le 04/10/2016 devant le jury composé de :
Directrice de thèse :
Mme Christine Froidevaux, Professeure, Université Paris-Sud

Rapporteurs :
-Mme Anne Siegel, Directrice de Rercherche CNRS, IRISA
-M. Olivier Roux, Professeur, École Centrale de Nantes

Examinateurs :
-Mme Nicole Bidoit, Professeure, Université Paris-Sud
-Mme Anne Poupon, Directrice de Recherche CNRS, INRA Tours
-M. Loïc Paulevé, Chargé de Recherche CNRS, LRI

Activités de recherche :

Résumé :
La construction des réseaux moléculaires à partir de résultats expérimentaux, ainsi que leur analyse en vue d'en exhiber des propriétés émergentes, sont deux tâches fondamentales de la biologie des systèmes. Avec l'augmentation du nombre de données expérimentales, elles ne peuvent plus raisonnablement être réalisées manuellement. Partant de ce constat, un certain nombre de méthodes bioinformatiques visant à les automatiser ont été développées.

En parallèle du développement des méthodes, des standards visant à définir et organiser les termes de la biologie des systèmes, à représenter les réseaux ou encore les modèles mathématiques, ont vu le jour. Parmi ceux-ci, la Standard Biology Graphical Notation (SBGN) nous intéresse tout particulièrement. Ce standard est un ensemble de trois langages permettant la représentation des réseaux moléculaires.
Les deux langages SBGN les plus couramment utilisés sont SBGN-PD pour la représentation des réseaux de réactions, et SBGN-AF pour celle des graphes d'influences. La notation SBGN, en plus de standardiser la représentation des réseaux, donne l'ensemble des concepts de la biologie des systèmes qui sont le plus souvent utilisés par les biologistes pour exprimer les connaissances du domaine.

C'est dans ce cadre général que se placent l'ensemble de nos travaux. Nous avons développé un ensemble de méthodes pour la construction des réseaux moléculaires et l'analyse de leur dynamique. L'ensemble des méthodes que nous proposons reposent sur des formalismes qualitatifs, tels que la logique ou les réseaux d'automates. Ces formalismes on non seulement des bases théoriques solides, mais peuvent aussi être utilisés par de nombreux logiciels.
L'ensemble de nos méthodes reposent également sur les concepts biologiques fournis par le standard SBGN, et peuvent ainsi être intégrées dans un même cadre théorique.

Nous introduisons d'abord deux ensembles de prédicats qui permettent de traduire n'importe quel réseau SBGN-PD ou SBGN-AF sous la forme d'atomes instanciés. Nous montrons ensuite comment ces deux ensembles permettent de raisonner automatiquement sur des réseaux moléculaires, en proposant une méthode de transformation automatique des réseaux de signalisation SBGN-PD en graphes d'influences SBGN-AF.

Nous présentons ensuite une méthode de construction des réseaux de signalisation à partir de résultats expérimentaux, basée sur la logique du premier ordre. Cette méthode formalise et automatise le raisonnement réalisé par les biologistes à l'aide de règles de raisonnement explicites. Contrairement aux méthodes développées jusqu'à maintenant, celle que nous présentons prend en compte un grand nombre de types d'expériences, tout en permettant la reconstruction de mécanismes moléculaires précis.

Puis nous montrons une nouvelle méthode pour le calcul des traces finies et des points attracteurs de réseaux Booléens modélisant des graphes d'influences SBGN-AF et paramétrés à l'aide de principes généraux. Notre méthode repose sur l'utilisation de programmes logiques normaux du premier ordre, qui formalisent ces principes généraux.

Enfin, nous proposons deux nouvelles sémantiques qualitatives pour le calcul de la dynamique des réseaux de réactions SBGN-PD, exprimée à l'aide de réseaux d'automates. La première de ces sémantiques étend la sémantique Booléenne des réseaux de réactions en prenant en compte les inhibitions, qui sont couramment rencontrées dans les réseaux moléculaires. La deuxième de ces sémantiques introduit le concept d'histoire (stories) qui offre un nouveau point de vue sur les réseaux de réactions, en permettant de modéliser différents états physique d'une même entité moléculaire par une seule variable.

L'ensemble des méthodes que nous avons développées montrent comment les formalismes qualitatifs, et en particulier les formalismes logiques, peuvent être utilisés pour découvrir de nouvelles connaissances en biologie des systèmes, et notamment comment ils peuvent être utilisés pour raisonner à partir des relations représentées par les réseaux moléculaires.